I 1881 blev frøken Laura Engelhardts højere pigeskole, som var privat, oprettet i Stormgade 16. Den flyttede 1895 til en bygning Rysensteensgade 3, som blev opført samme år. Skolen ophørt 1918 og blev overtaget af kommunen 1. august 1919 under navnet Rysensteen gymnasium.
I 1932 flyttede gymnasiet til Tietgensgade 74, den tidligere Tietgensgades kommuneskole. Bygningen i Rysensteensgade blev samme år overtaget af Tunghøreskolen, der samlede sine to afdelinger her, svagthørende elever og taleklasser.
Omkring årtusindskiftet fik skolen nye lokaler i Den brune Kødbys gamle stalde til fagene geografi, billedkunst, kemi, naturfag og fysik. 2002 skete der en ombygning af hovedbygningen og 2003 stod et nybygget musikhus færdigt.
1. januar 2007 blev Rysensteen gymnasium en selvejende institution under staten.
